Thérapies à base de cellules souches pour traiter la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est causée par une diminution des niveaux de dopamine, une substance chimique produite dans le cerveau et responsable du maintien de la fluidité des mouvements et du contrôle de la motricité, ainsi que de l’influence sur la mémoire, les sensations de plaisir et la motivation. Dans la MP, une perte progressive des cellules productrices de dopamine peut provoquer toute une série de symptômes moteurs et non moteurs chez les personnes qui en sont atteintes, ce qui a un impact significatif sur leur qualité de vie, leurs relations et leur capacité à accomplir certaines fonctions. Lorsqu’une personne reçoit un diagnostic officiel de MP, on estime qu’elle a déjà perdu environ la moitié de ses neurones dopaminergiques. Les médicaments actuels contre la maladie de Parkinson comprennent généralement des traitements symptomatiques qui visent à soulager les symptômes moteurs (tels que les tremblements) en administrant des formes artificielles de dopamine (par exemple, la lévodopa). Toutefois, il n’existe pas actuellement de traitements de fond qui visent à stopper la progression de la maladie et à s’attaquer à ses causes profondes. Récemment, des traitements exploitant la puissance des cellules souches ont été mis en lumière pour leurs approches innovantes et prometteuses visant à remplacer et à restaurer les neurones dopaminergiques qui disparaissent progressivement dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Qu’est-ce qu’une cellule souche ?

Les cellules souches peuvent être considérées comme les cellules universelles ou les éléments constitutifs de nos organes. Ce sont les cellules qui se ramifient et deviennent toutes les autres cellules, y compris les cellules du cerveau, de la peau et des muscles. Récemment, les chercheurs ont commencé à s’intéresser aux cellules souches comme moyen potentiel de remplacer les cellules productrices de dopamine endommagées ou perdues. Il existe différentes sources de cellules souches : les cellules souches adultes, les cellules souches embryonnaires et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Les cellules souches adultes se trouvent dans tout le corps, où elles agissent constamment pour remplacer les cellules perdues ou endommagées. On estime même que nos cellules souches adultes régénèrent et remplacent chaque jour 330 milliards de cellules dans notre corps (environ 1 % de toutes les cellules du corps⁾¹. Cependant, les cellules souches adultes sont limitées et ne peuvent remplacer que les types de cellules de l’organe où elles résident normalement, et les cellules souches de notre cerveau ne sont pas assez actives pour remplacer les cellules endommagées dans la maladie de Parkinson. En revanche, les cellules souches embryonnaires(CSE) peuvent générer n’importe quel type de cellule dans l’ensemble du corps humain (y compris les cellules cérébrales), ce qui en fait un outil intéressant pour la recherche thérapeutique. Les CSE utilisées pour la recherche proviennent de tissus embryonnaires non utilisés lors des procédures de fécondation in vitro (FIV) (et généralement détruits). Des considérations éthiques et des réglementations gouvernementales étendues doivent être respectées avant que ces cellules puissent être utilisées dans la recherche, afin de garantir une sécurité adéquate et un approvisionnement ^éthique2. Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi ) sont des cellules souches créées en laboratoire, en prélevant des cellules couramment disponibles (telles que les cellules de la peau) dans le tissu humain et en les ramenant à l’état de cellules souches. Ces iPSC peuvent ensuite être utilisées pour générer n’importe quel type de cellule (comme les cellules productrices de dopamine) et être transplantées dans le corps. Comme il est possible d’utiliser les propres cellules du patient pour générer les iPSC, le risque de rejet des cellules transplantées pourrait être moindre.

Thérapie à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson

Depuis des années, les chercheurs s’efforcent de concevoir une thérapie efficace à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson, en partant du principe qu’elles peuvent potentiellement créer des cellules productrices de dopamine nouvelles et fonctionnelles pour remplacer les cellules perdues ou endommagées dans la maladie de ^Parkinson3. Parkinson Canada continue de financer des recherches novatrices dans tous les domaines thérapeutiques, y compris les cellules souches, comme le projet dirigé par le Dr Tiago Cardoso de l’Université Laval, qui a travaillé sur le génie génétique des cellules souches pour améliorer la survie des cellules et la formation de circuits de cellules ^{transplantées4}. Certains groupes ont mis au point des thérapies utilisant les CSE pour générer en laboratoire des cellules précurseurs de la dopamine qui se grefferont en toute sécurité et fonctionneront de la même manière que les cellules productrices de dopamine initialement perdues dans les cerveaux affectés par la maladie de Parkinson. Grâce à leur capacité à s’auto-renouveler et à se diviser en laboratoire, les CSE constituent une source prometteuse de cellules souches à des fins thérapeutiques, puisque chaque patient traité nécessite plusieurs millions de cellules transplantées. Cette méthode permet de produire des lots à grande échelle de cellules productrices de dopamine qui peuvent être testées sur des modèles animaux pour s’assurer que les cellules sont sûres avant d’être utilisées dans des essais cliniques chez l’^homme3. Plusieurs autres groupes ont adopté une approche qui part soit de cellules de donneurs adultes sains (allogéniques), soit de cellules de la peau d’un individu (autologues). Ces approches basées sur les iPSC génèrent également des cellules précurseurs de la dopamine qui seront transplantées dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson. Cependant, en raison de la nature personnalisée de l’utilisation des iPSC spécifiques au patient, le processus peut être beaucoup plus laborieux, long et coûteux, certaines estimations chiffrant le coût du traitement d’un patient à 800 000 dollars ^{3, 5}. Les deux risques majeurs de toute thérapie par transplantation cellulaire sont les suivants : 1) la possibilité de formation de tumeurs à partir de cellules qui conservent encore des caractéristiques de cellules souches, et 2) le rejet des cellules transplantées. C’est pourquoi, avant de transplanter des cellules chez des patients, les chercheurs mettent en œuvre des méthodes rigoureuses en laboratoire pour s’assurer que les cellules utilisées pour la transplantation sont une population pure de cellules précurseurs de la dopamine. Pour prévenir le rejet des cellules transplantées, de nombreux groupes utilisent des médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 12 ^mois3. Il est intéressant de noter que les greffes utilisant les propres cellules du patient comme matériau de départ ne nécessitent pas l’utilisation de ces médicaments immunosuppresseurs, comme l’a montré avec succès une étude de recherche clinique de l’université de Harvard sur un patient atteint de la maladie de ^Parkinson6.

Les premiers résultats des essais cliniques sont prometteurs

BlueRock Therapeutics a récemment présenté les résultats d’un essai clinique de phase I, dans lequel 12 patients atteints de la maladie de Parkinson au Canada et aux États-Unis ont reçu une greffe chirurgicale d’une dose faible (1,8 million de cellules) ou d’une dose élevée (5,4 millions de cellules) de la thérapie dérivée de cellules souches appelée bemdaneprocel. Ces patients ont été suivis pendant un an afin d’évaluer la sécurité globale, la tolérabilité et l’amélioration des symptômes moteurs. Ces patients continueront à être suivis pendant une année supplémentaire. Il est important de noter qu’au cours de la période de suivi d’un an, aucun des patients n’a présenté d’effets indésirables graves liés au traitement. Les scanners d’imagerie (utilisés pour visualiser et évaluer l’activité de la dopamine) ont également montré que les cellules dopaminergiques transplantées survivaient et se greffaient avec succès dans le cerveau des patients. Cela signifie que l’essai clinique a atteint son objectif principal, à savoir démontrer la sécurité et la tolérabilité du traitement chez les patients atteints de la maladie de ^Parkinson7. Les patients ont également été évalués en fonction de l’amélioration de leurs symptômes moteurs, et des améliorations ont été constatées tant dans le groupe recevant la dose faible que dans celui recevant la dose élevée, avec plus de temps passé dans l’état « ON » (les symptômes sont bien contrôlés) et moins de temps passé dans l’état « OFF » (les symptômes s’aggravent). Les patients ayant reçu la dose la plus élevée ont montré les plus grandes améliorations sur les échelles de surveillance clinique. Le groupe STEM-PD a également commencé son essai clinique de phase 1/2 en Suède. Il prévoit d’effectuer des chirurgies de transplantation cellulaire sur 8 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade modérément avancé. Dans un premier temps, 4 patients se verront injecter la faible dose (7 millions de cellules) et seront suivis pendant 6 à 10 mois pour vérifier leur innocuité avant de procéder aux injections dans le second groupe de 4 patients recevant la forte dose (14,2 millions de cellules). Les patients seront suivis pendant 12 mois pour évaluer la sécurité et la tolérabilité des deux dosages, et l’évaluation se poursuivra pendant 3 ans pour évaluer pleinement l’efficacité de ce traitement à réduire les symptômes moteurs cliniques tels que le temps passé dans l’état « OFF « ^8-9. Le groupe CiRA de Kyoto (Japon) a également entamé son essai clinique de phase 1/2, dans le but de tester sa thérapie à base de cellules souches iPSC sur 7 patients atteints de la maladie de Parkinson. Ils prévoient de suivre chaque patient pendant deux ans afin d’évaluer la sécurité et la tolérabilité. Les résultats de cette étude devraient être publiés en ^202410-11. Enfin, Aspen Neuroscience a récemment reçu l’autorisation de la FDA de procéder à des essais cliniques d’un traitement qui consiste à prélever des cellules cutanées sur des patients atteints de la maladie de Parkinson pour générer des iPSC, puis à cultiver des millions de cellules productrices de dopamine en vue de les transplanter dans le cerveau du patient. À ce jour, la société n’a pas communiqué d’informations détaillées sur le nombre de patients à traiter ni sur le calendrier de publication des résultats de son prochain ^essai12.

Il est important de noter que les approches de transplantation de cellules souches sont encore expérimentales et qu’aucune n’a été approuvée par Santé Canada ou la FDA pour une utilisation à grande échelle dans la maladie de Parkinson.Il est recommandé aux personnes atteintes de la maladie de Parkinson de se méfier de tout groupe qui vend un produit de transplantation cellulaire ou une intervention chirurgicale pour la maladie de Parkinson qui n’est pas associé à un essai clinique approuvé, et de discuter davantage de ces traitements avec leur équipe médicale.

Il est encourageant de voir des progrès dans le domaine des thérapies de remplacement des cellules dopaminergiques et nous attendons avec impatience de voir les résultats de la phase 2 et de la phase 3 de ces groupes à l’avenir. Ces essais cliniques à plus grande échelle sont essentiels pour fournir des preuves supplémentaires de la sécurité et de l’efficacité de toute thérapie potentielle.

Références

1. Notre corps remplace des milliards de cellules chaque jour – Scientific American
2. Cellules souches : Quelles sont les dernières nouvelles ? Nous discutons des dernières recherches… | par Rachel Lesbirel | Parkinson’s UK | Medium
3. Cha, Y. et al, (2023). Current Status and Future Perspectives on Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease (État actuel et perspectives futures des thérapies à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson). J Mov Disor. 16(1):22-41 – lien vers l’article
4. Modifier les cellules souches pour traiter la maladie de Parkinson – Parkinson Canada
5. Doss et Sachinidis. (2019). Défis actuels de la modélisation des maladies basée sur les iPSC et implications thérapeutiques. Cells. 8(5) ; 403 – lien vers l’article.
6. Schweitzer, J.S., et al (2020). Cellules progénitrices de dopamine personnalisées dérivées de l’iPSC pour la maladie de Parkinson. New Eng. J. Med . 382: 1926-1932 – link to paper
7. L’étude de phase I de BlueRock avec le bemdaneprocel chez les patients atteints de la maladie de Parkinson répond au critère principal – BlueRock Therapeutics LP (bluerocktx.com)
8. Kirkeby, A. et al, (2023). Qualité préclinique, sécurité et efficacité d’un produit dérivé de cellules souches embryonnaires humaines pour le traitement de la maladie de Parkinson, STEM-PD. Cell Stem Cell. 30(10) : P1299-1314. – lien vers l’article
9. L’essai clinique STEM-PD
10. Les Bluerockers ont commencé – Cure Parkinson’s (cureparkinsons.org.uk)
11. Rapport annuel 2022 de CiRA (kyoto-u.ac.jp)
12. Aspen Neuroscience