Ralentir ou modifier la progression de la maladie

Les médicaments actuels contre la maladie de Parkinson traitent les symptômes mais n’arrêtent pas la progression de la maladie. L’un des plus gros investissements dans la recherche sur la maladie de Parkinson consiste à essayer de trouver un médicament qui ralentirait ou modifierait la progression de la maladie. AzilectLe médicament rasagiline (Azilect®) a récemment fait l’objet d’une étude visant à déterminer s’il pouvait ralentir la progression de la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont mené un essai en double aveugle à début différé dans lequel 1176 personnes qui ne prenaient pas de médicaments contre la maladie de Parkinson ont été assignées au hasard à recevoir soit de la rasagiline (à une dose de 1 mg par jour ou de 2 mg par jour) pendant 72 semaines , soit un placebo pendant 36 semaines, suivi de rasagiline (à une dose de 1 mg par jour ou de 2 mg par jour) pendant 36 semaines (le groupe à début différé). Les résultats de l’étude sont mitigés : les personnes qui ont commencé tôt à prendre de la rasagiline à la dose de 1 mg par jour ont connu une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson moins importante que le groupe placebo ; toutefois, le traitement précoce par la rasagiline à la dose de 2 mg par jour n’a pas donné les mêmes résultats. L’étude a conclu : « Le traitement précoce par la rasagiline à la dose de 1 mg par jour a apporté des avantages compatibles avec un effet possible de modification de la maladie, mais le traitement précoce par la rasagiline à la dose de 2 mg par jour n’a pas donné les mêmes résultats. Les deux doses étant associées à des résultats différents, les résultats de l’étude doivent être interprétés avec prudence ». Les auteurs de l’étude notent qu’il sera important de déterminer si ces résultats peuvent être confirmés et si les avantages observés à 18 mois perdureront et se traduiront par une réduction de l’incapacité cumulative dans des domaines cliniquement significatifs tels que les troubles de la marche et de l’équilibre et les fonctions cognitives.

A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson’s Disease
New England Journal of Medicine 361:13 September 24, 2009

Stimulation dopaminergique continue

Le médicament oral standard pour traiter les fluctuations motrices dans la maladie de Parkinson est la lévodopa, un médicament à courte durée d’action. Cependant, chez certaines personnes, les effets bénéfiques de la lévodopa s’estompent avant la prise de la dose suivante. Les thérapies par perfusion pour la maladie de Parkinson visent à fournir une stimulation plus continue des récepteurs cérébraux de la dopamine, lorsque les médicaments oraux ne sont plus efficaces. Ce type de traitement est connu sous le nom de stimulation dopaminergique continue. Thérapies par perfusion / DUODOPALes thérapies par perfusion ont été étudiées en Europe et au Royaume-Uni, sous la forme de pompes qui perfusent les médicaments apomorphine ou lisuride dans le tissu sous la peau, où le médicament est ensuite absorbé dans la circulation sanguine. « Ce qui est nouveau, c’est qu’il existe maintenant une technologie de perfusion alternative qui utilise le meilleur médicament disponible pour une utilisation orale, la lévodopa, mais qui l’infuse par le duodénum, donc dans l’intestin, de manière continue », explique le Dr Anthony Lang, directeur du Morton and Gloria Shulman Movement Disorder Centre au Toronto Western Hospital. Dans cette technologie, Duodopa, une forme de lévodopa/carbidopa concentrée dans un gel, est pompée à travers un petit tube placé dans l’estomac et dans le duodénum. L’un des avantages de ce mode d’administration est que « vous pouvez formuler la dose exacte, à certains moments de la journée, de manière beaucoup plus précise que lorsque vous utilisez des préparations orales ; vous pouvez donc ajuster la dose par 1 mg plutôt que par paliers de 50 mg », explique le Dr Mark Guttman, directeur du Centre pour les troubles du mouvement à Markham, en Ontario. Cependant, la thérapie par la duodopa présente également certains inconvénients : elle nécessite une intervention chirurgicale, ce qui peut entraîner des complications ; le matériel, comme la pompe et les tuyaux, peut être sujet à des problèmes techniques ; la gestion et l’entretien du matériel et des médicaments nécessitent une surveillance attentive et un soutien infirmier ; certaines personnes peuvent trouver pénible d’avoir à porter une pompe en permanence. « C’est une façon compliquée d’administrer un médicament, de sorte que la personne moyenne atteinte de la maladie de Parkinson ne serait pas candidate, car elle se débrouillerait bien en prenant des médicaments par voie orale trois à cinq fois par jour », explique M. Lang. « Elle convient mieux aux personnes qui prennent de la lévodopa plusieurs fois par jour et qui ont des fluctuations motrices importantes et souvent imprévisibles. Guttman fait remarquer que « ce traitement pourrait être considéré comme une option pour les personnes qui envisagent une intervention chirurgicale de stimulation cérébrale profonde (SCP), mais qui ne remplissent pas les conditions requises ou qui ne veulent pas prendre de risques. Il pourrait s’agir d’une stratégie raisonnable pour un petit nombre de personnes ». Duodopa a été approuvé par Santé Canada dans le cadre de la politique d’avis de conformité avec conditions. Il n’est pas encore disponible au Canada et n’est pas financé par les gouvernements provinciaux. La principale pierre d’achoppement pour toutes les technologies de perfusion est probablement le coût. Duodopa, par exemple, devrait coûter entre 60 000 et 70 000 dollars par an. Il y a deux points de vue sur la question.

Selon M. Lang, « le problème est que les études réalisées sur cette forme de traitement sont plutôt limitées et, en raison de la nature complexe du traitement et de la manière dont il est administré, il est très difficile de réaliser les études standard randomisées et contrôlées en double aveugle qui sont effectuées avec le traitement médicamenteux habituel ». « Lorsque ces médicaments – apomorphine, lisuride et Duodopa – sont administrés dans des environnements très contrôlés, prudents et expérimentés, comme c’est le cas en Europe et ailleurs, les patients ont montré des améliorations très frappantes ; je pense donc que ces traitements sont très utiles et devraient être disponibles pour les patients au Canada et aux États-Unis. Il est important de noter que je ne préconise pas une utilisation généralisée et incontrôlée de ces traitements, mais plutôt une disponibilité limitée pour des patients soigneusement sélectionnés dans un petit nombre de centres expérimentés dans le domaine des troubles du mouvement. M. Guttman fait partie des personnes qui réclament une approche plus mesurée de l’introduction de la Duodopa au Canada. Il estime qu’il faut « des études plus formelles, en particulier au Canada, pour que les chercheurs et les cliniciens puissent acquérir de l’expérience ». Il reconnaît que « nous n’avons jamais rien eu dans le domaine de la maladie de Parkinson qui coûte 60 000 dollars par an pour le reste de la vie d’une personne ; les autorités sanitaires provinciales veulent donc s’assurer qu’il y a une bonne utilité et qu’il existe un modèle économique qui peut montrer que ce sera de l’argent bien dépensé ».

Renforcement de l’effet de la dopamine

Un nouvel inhibiteur de la monoamine-oxydase B

Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase-B (composés MAO-B) renforcent l’effet de la dopamine en empêchant sa dégradation. Des essais cliniques internationaux de phase III sont en cours pour un nouveau médicament expérimental afin de déterminer son efficacité et sa sécurité en tant que dose complémentaire à la lévodopa ou aux médicaments agonistes de la dopamine.

Pour l’avenir…

Le Dr Jonathan Brotchie, chercheur principal au Toronto Western Research Institute, University Health Network, présente trois médicaments prometteurs qui sont actuellement à l’étude et qui pourraient modifier le traitement de la maladie de Parkinson :

Fipamezole :

Le fipamezole est un médicament qui, lorsqu’il est pris avec des médicaments à base de dopamine, semble avoir deux effets : il réduit le problème de la dyskinésie et augmente la durée d’action des médicaments à base de dopamine. « Je pense que cela pourrait changer la façon dont nous traitons la maladie de Parkinson dans un laps de temps relativement court », déclare Brotchie.

BIIB014

Le médicament expérimental BIIB014 est l’une des premières approches non dopaminergiques du traitement de la maladie de Parkinson. « Il inverse un déséquilibre chimique dans le cerveau différent de celui des thérapies actuelles », explique Brotchie. « Comme il s’agit d’un produit non dopaminergique, nous pensons qu’il n’aura pas les mêmes effets secondaires que les traitements actuels à la dopamine. Des études préliminaires ont montré que le BIIB014 peut avoir deux effets positifs : D’une part, atténuer les symptômes de la maladie de Parkinson, lorsqu’il est administré seul. « C’est probablement la première fois qu’un médicament qui ne remplace pas la dopamine peut le faire », déclare Brotchie. Deuxièmement, il semble que le BIIB014, ajouté aux thérapies existantes, puisse améliorer l’action de ces thérapies, en réduisant le temps d’arrêt entre l’action de chaque pilule. « Cela signifie que vous devez prendre moins de comprimés chaque jour ou que chaque comprimé agit plus longtemps.

PYM50028 / Cogane

PYM50028, également connu sous le nom de Cogane. « Le Cogane a le potentiel de restaurer le système dopaminergique dans le cerveau, et pas seulement d’apporter un bénéfice symptomatique », déclare Brotchie. « Il pourrait modifier la maladie, ce qui signifie qu’il pourrait changer le cours de la maladie et peut-être même en inverser la progression. Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont étudié les moyens d’augmenter les niveaux de facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF) dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson afin d’aider les cellules cérébrales à survivre, voire à repousser. Le GDNF est une protéine fabriquée dans le cerveau qui aide les cellules cérébrales à se développer ou à se remettre d’une blessure. Les approches précédentes consistaient à injecter du GDNF dans le cerveau par le biais d’une intervention chirurgicale ou d’une thérapie génique. Cependant, Cogane offre la possibilité d’administrer le GDNF au cerveau par le biais d’une pilule. L’idée est qu’après avoir avalé la pilule, le médicament pénètre dans le cerveau et active la capacité du cerveau à produire du GDNF. Notant que les données animales et les premières données humaines sur la sécurité et le dosage sont prometteuses, Brotchie déclare : « Je pense que Cogane offre le meilleur espoir aujourd’hui d’un médicament qui pourrait réellement inverser la maladie. Et si vous pouviez inverser la maladie suffisamment tôt, vous pourriez modifier son impact sur votre vie. La maladie de Parkinson pourrait alors être diagnostiquée, mais si vous recevez le médicament suffisamment tôt et s’il tient ses promesses, vous pouvez imaginer qu’il pourrait commencer à inverser les symptômes et même le processus de la maladie.