Parkinson Canada a eu le plaisir d’assister à deux importantes conférences de recherche en septembre, à la fois pour en apprendre davantage sur la recherche actuelle et de pointe sur la maladie de Parkinson (MP) et pour assurer la représentation canadienne au sein de la grande coalition internationale des spécialistes des troubles du mouvement. Tout d’abord, la conférence Grand Challenges in Parkinson’s organisée par l’Institut de recherche sur la maladie de Parkinson à Grand Rapids . Il s’agit d’un symposium axé sur les dernières avancées de la recherche sur la maladie de Parkinson, avec une réunion simultanée permettant aux chercheurs de s’entretenir directement avec les membres de la communauté et de mieux les impliquer dans la science. Ensuite, le Congrès international sur la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement, organisé par le à Philadelphie, qui réunit des chercheurs du monde entier pour partager leurs connaissances et présenter les progrès réalisés dans le domaine plus large des troubles du mouvement, tant sur le plan clinique que sur le plan scientifique.

Les deux réunions ont accueilli des chercheurs de premier plan, des stagiaires, des cliniciens, des représentants de l’industrie et des représentants des patients/communautés du monde entier. Un large éventail de sujets a été présenté lors des deux réunions : génétique de la MP et d’autres troubles du mouvement, thérapies modifiant la maladie, essais cliniques, meilleure compréhension de la biologie des troubles neurodégénératifs, états de santé comorbides, y compris les troubles de l’humeur et les problèmes gastro-intestinaux, et bien d’autres encore. De nombreux exposés ont été présentés dans une perspective de recherche pour d’autres chercheurs, mais il y a beaucoup d’informations qu’il est important de connaître pour l’ensemble de la communauté des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Plusieurs thèmes de recherche clés et projets de pointe sont ressortis des conférences :

 

Mises à jour importantes sur la génétique de la maladie de Parkinson

Ces dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés pour améliorer notre compréhension du rôle des gènes dans le développement de la maladie de Parkinson. L’un des gènes les plus importants découverts récemment est le GBA1.

En savoir plus sur GBA1 :

GBA1 est un gène qui code pour l’enzyme glucocérébrosidase, ou GCase. Cette enzyme joue un rôle clé dans le fonctionnement des cellules cérébrales, et l’on pense que les mutations et les troubles sont liés à l’accumulation d’alpha-synucléine dans les cellules cérébrales, provoquant la mort cellulaire caractéristique et le dysfonctionnement des neurones produisant de la dopamine qui se produisent dans la maladie de Parkinson.

D’autres gènes clés liés à la maladie de Parkinson sont LRKK2, SNCA, PINK1, etc. Bien que nous ayons une bonne compréhension de ces gènes et de la manière dont leurs mutations augmentent le risque de maladie de Parkinson, il est important de noter que les études ont historiquement été réalisées chez des personnes d’origine européenne et qu’elles peuvent ne pas être aussi applicables à des personnes d’autres origines ethniques. Nous avons pris connaissance d’une nouvelle étude réalisée dans une population d’origine africaine qui a révélé une toute nouvelle variante du gène GBA1 qui n’est pas observée dans les populations européennes, mais qui est extrêmement courante dans les populations d’Afrique de l’Ouest, et qui est également fortement liée au développement de la maladie de Parkinson. Cette découverte a des implications importantes pour les tests génétiques et les thérapies géniques de la maladie de Parkinson. Il devient plus clair qu’il existe une grande variété de mutations différentes qui peuvent se produire dans ces gènes associés à la MP et qui affecteront le risque d’une personne de manière très différente, et qu’à mesure que les tests génétiques pour la MP et la thérapie génique pour tenter de ralentir ou de prévenir la MP feront l’objet d’une recherche et d’une adoption plus larges, il faudra faire preuve de nuance pour comprendre comment une personne peut être affectée sur la base d’une plus grande variété de facteurs individuels que la simple question de savoir si une personne a ou n’a pas un facteur de risque génétique particulier. Nous avons également pris connaissance des travaux menés sur la manière dont les différences génétiques peuvent influer sur les résultats des traitements. Par exemple, il semble que la stimulation cérébrale profonde (SCP) puisse affecter les patients différemment selon le gène le plus fortement impliqué dans le diagnostic de la maladie de Parkinson. De nombreux patients atteints de la MP GBA1 connaissent un déclin cognitif plus rapide que les autres, de sorte que la fenêtre d’opportunité pendant laquelle la DBS est efficace peut être plus réduite, tandis que les patients atteints de la MP LRRK2 ont potentiellement un délai beaucoup plus large pendant lequel la DBS pourrait être efficace en raison de leur pronostic généralement meilleur et de la progression plus lente de leurs symptômes.

Recherche prometteuse sur de nouveaux traitements

Bien que l’objectif ultime soit de trouver un jour un remède à la maladie de Parkinson, nous avons beaucoup entendu parler des travaux réalisés sur les traitements qui peuvent ralentir la progression de la maladie de Parkinson, améliorer les symptômes et interrompre les processus pathologiques qui se déroulent dans le cerveau. Ces interventions sont appelées thérapies de modification de la maladie. Le Dr Lorraine Kalia, chercheuse financée par Parkinson Canada et spécialiste des troubles du mouvement basée à Toronto, travaille sur un traitement capable de restaurer la fonction de la voie endolysosomale et d’interrompre la neurodégénérescence liée à l’alpha-synucléine. Ce thème, qui cible l’alpha-synucléine soit directement, soit par l’intermédiaire de processus biologiques associés, a été abordé par de nombreux chercheurs. Diverses autres études sont en cours pour examiner les cibles thérapeutiques susceptibles d’améliorer la neuroprotection, de réduire les niveaux d’alpha-synucléine dans le cerveau par la thérapie génique et la thérapie des cellules souches, et de développer des anticorps et des immunothérapies qui ciblent spécifiquement l’alpha-synucléine.

En savoir plus sur les lysosomes et l’alpha-synucléine :

Les lysosomes jouent un rôle dans le « nettoyage » des cellules et de leurs parties. Si la voie endolysosomale ne fonctionne pas correctement, des substances nocives qui seraient autrement éliminées du cerveau peuvent s’accumuler au fil du temps. La suraccumulation de la protéine alpha-synucléine, en particulier, contribue largement à la neurodégénérescence associée à de nombreuses maladies, dont la maladie de Parkinson.

Bien qu’il existe de nombreuses thérapies prometteuses aux premiers stades de développement, telles que celles ciblant l’alpha-synucléine, fournissant une stimulation directe de régions spécifiques du cerveau, et plus encore, il est important de garder à l’esprit qu’il peut être très difficile d’amener de nombreuses thérapies à terme sur le marché et/ou dans la pratique courante. Pour tenter d’accélérer ce processus et d’améliorer les taux de réussite, de nombreux chercheurs s’intéressent à la réadaptation ou à la réapplication de médicaments existants pour la MP. Si l’utilisation d’un médicament a déjà été approuvée, cela présente plusieurs avantages. Nous disposons déjà de données sur son innocuité et son efficacité, d’une large population d’individus pouvant participer à la recherche, et nous savons déjà comment ces médicaments peuvent influer sur des processus biologiques similaires, ce qui justifie leur utilisation comme traitement potentiel de la MP. En fin de compte, la recherche sur les traitements de la MP est cumulative, en ce sens que plus ces projets sont financés, soutenus et développés, plus nous nous rapprochons de l’objectif d’aider le plus grand nombre de personnes atteintes de la MP. C’est l’un des aspects les plus intéressants des conférences de ce type. En réunissant des experts qui s’efforcent de résoudre ces problèmes dans le monde entier, elles créent un environnement profondément collaboratif où les thérapies modificatrices de la maladie et les meilleures pratiques de traitement sont partagées et adoptées universellement et ont le plus d’impact sur la vie des patients.

 

Combiner les approches thérapeutiques pour traiter la variance des symptômes

Si les symptômes moteurs sont souvent ceux auxquels on pense en premier lorsqu’il s’agit de la MP, les symptômes non moteurs sont tout aussi fréquents et peuvent perturber davantage le fonctionnement quotidien d’une personne. En raison de la grande diversité des symptômes moteurs et non moteurs d’une personne, les soins de la MP peuvent nécessiter une équipe multidisciplinaire composée de spécialistes des troubles du mouvement, de neurologues, de kinésithérapeutes, de professionnels de la santé mentale et de bien d’autres personnes. Nous avons entendu le témoignage d’un chercheur qui travaille sur une approche combinant la physiothérapie et la thérapie cognitivo-comportementale pour les troubles du mouvement, et des données préliminaires ont montré que l’intégration de ces traitements améliorait les symptômes et la qualité de vie des patients. Les symptômes non moteurs peuvent souvent être directement liés. La douleur et les symptômes moteurs, par exemple, peuvent avoir un impact négatif sur la santé mentale. Ainsi, le traitement des symptômes physiques peut potentiellement avoir des effets en aval sur les symptômes non physiques, et la recherche sur cette relation peut avoir des implications pour une prise en charge plus complète des patients. De la même manière, les différentes régions du cerveau ont des effets différents sur les symptômes moteurs et non moteurs. Les neurones dopaminergiques sont impliqués dans les deux types de symptômes, et la réalisation de DBS dans des régions cérébrales telles que le noyau sous-thalamique, le globus pallidus interna et la substantia nigra a fait l’objet de recherches approfondies et peut améliorer les symptômes moteurs. Afin d’améliorer un plus large éventail de symptômes, les chercheurs étudient également comment la DBS dans différentes régions cérébrales ou différentes combinaisons de régions cérébrales peut potentiellement avoir un impact plus important. La substantia nigra est une partie du cerveau qui joue un rôle important dans le mouvement et la production de dopamine. Elle a été identifiée comme une cible potentielle pour la DBS et d’autres traitements cérébraux directs en raison du rôle qu’elle joue dans ce processus et de ses connexions avec d’autres parties du cerveau. Elle est appelée substantia nigra en raison de la neuromélanine, une substance sombre et protectrice produite naturellement par les neurones dopaminergiques et qui colore la substantia nigra à mesure qu’elle s’accumule. Dans la MP, l’un des nombreux processus pathologiques associés à la maladie est la mort des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra et une réduction de la neuromélanine au fur et à mesure que les neurones meurent. Nous en avons appris davantage sur les recherches menées dans le domaine de la « connectomique », c’est-à-dire sur la manière dont les différentes régions du cerveau et les connexions entre ces régions sont affectées par les troubles du mouvement, et sur la manière dont la DBS peut y remédier. Par exemple, nous avons pu identifier les circuits cérébraux dans le cortex préfrontal qui sont impliqués dans les tremblements. Une meilleure cartographie des connexions complexes du cerveau affectées par la maladie de Parkinson pourrait permettre de mieux cibler la DBS et de traiter les symptômes de manière plus complète.

 

L’importance d’impliquer la communauté dans la recherche

À Parkinson Canada, nous accordons une grande importance à l’apport de la communauté dans le processus de recherche. En plus de participer à la recherche, les personnes ayant une expérience vécue et les aidants sont également des partenaires de recherche qui peuvent contribuer à la priorisation des sujets de recherche et façonner les études de manière à ce que leurs résultats aient le plus d’impact possible sur les personnes touchées par la maladie. Cette année, nous avons organisé un certain nombre d’ateliers sur l’engagement des patients dans la recherche, au cours desquels des chercheurs et des personnes atteintes de la maladie de Parkinson se sont réunis pour discuter de la manière dont la recherche est menée, du rôle que la communauté peut jouer tout au long du processus de recherche et de la manière dont les chercheurs et les membres de la communauté peuvent collaborer afin d’améliorer les résultats. L’engagement des patients a également été au cœur de la conférence « Grand Challenges in Parkinson’s ». Une moitié de la conférence, baptisée « Rallying to the Challenge », était entièrement consacrée à la communauté de la maladie de Parkinson. Au cours de ces sessions, les chercheurs présentaient en langage clair leurs travaux et les grands enjeux du domaine aux membres de la communauté de la maladie de Parkinson qui étaient présents, puis répondaient aux questions de la communauté à des fins d’éducation des patients. Les exposés de Rallying to the Challenge comprenaient des discussions sur l’importance des ponctions lombaires pour le prélèvement de liquide céphalorachidien à des fins de recherche et sur la manière de réduire les obstacles et l’inconfort qui empêchent les patients de participer à la procédure, de lever le voile sur le fonctionnement des essais cliniques et d’expliquer pourquoi le prélèvement biologique et le don de cerveau sont importants pour mieux comprendre la maladie de Parkinson. Nous avons également assisté à une séance du Dr Edward Fon, directeur scientifique de l’Institut neurologique de Montréal et codirecteur de l’Institut neurologique de Montréal, qui a parlé de ses travaux sur l’utilisation de cellules souches pour synthétiser des neurones afin de tester des interventions, d’identifier des cibles cellulaires potentielles pour le développement de traitements et, de manière générale, de mieux comprendre la génétique et la biologie de la maladie de Parkinson. Après la conférence, nous nous sommes entretenus avec le Dr Fon sur l’importance de l’engagement de la communauté dans la recherche, et pour vous donner un peu plus d’informations sur ce qu’il a évoqué lors de son discours de ralliement.

Entretien avec le Dr Edward Fon, directeur scientifique de l’Institut neurologique de Montréal

  • Vous avez récemment participé à la réunion Grand Challenges in Parkinson’s Disease à Grand Rapids, dans le Michigan. Quelles ont été vos impressions générales sur la conférence et sur l’accent mis non seulement sur la présentation de la recherche à d’autres chercheurs, mais aussi sur l’implication des patients dans les sessions « Rallying to the Challenge » ?
    • C’était une excellente conférence qui a rassemblé des exposés et des orateurs de grande qualité. Elle était très bien structurée avec des thèmes (thérapeutiques, modèles cellulaires, modalités d’imagerie, tous très actuels et abordant des questions à la pointe des nouvelles découvertes sur la maladie de Parkinson et visant à trouver de nouvelles options de traitement). En tant que chercheur et clinicien, il était très stimulant de parler avec des patients et de pouvoir présenter les nouveaux développements au Neuro à un groupe qui bénéficierait directement de notre travail et dont la vie serait améliorée. Nous devrions faire plus souvent cela sur le terrain. C’est une compétence particulière que d’essayer de « traduire » votre travail à des non-spécialistes, ce qui vous oblige à prendre du recul et à clarifier les choses, non seulement pour eux, mais aussi pour vous-même, et à mettre en lumière l’importance de votre travail. Les patients posent des questions très perspicaces auxquelles vous n’auriez peut-être pas pensé autrement, sur des choses que les scientifiques considèrent comme allant de soi, et la question du « pourquoi » vient davantage d’eux que des professionnels, d’après mon expérience.
  • Que pensez-vous de l’importance pour les chercheurs canadiens de participer à ces conférences internationales et de veiller à ce que leurs travaux soient représentés à l’échelle mondiale ?
    • Le Canada s’est souvent distingué dans le domaine des neurosciences et de la maladie de Parkinson en particulier, et a joué un rôle dans certaines découvertes essentielles concernant le lien entre la maladie de Parkinson et les pesticides, la génétique et la L-DOPA. Nous devons être présents à ces réunions, car le Canada n’obtient pas toujours la reconnaissance dont il a besoin ou qu’il mérite, compte tenu de l’importance des travaux réalisés par nos instituts. C’est également important pour les patients, car le financement de la recherche au Canada est bien inférieur à ce qu’il est aux États-Unis, et nous en avons souvent plus pour notre argent compte tenu de ces limitations financières, mais nous devons également essayer de plaider en faveur d’une augmentation des fonds destinés au financement de la recherche. Il y a beaucoup de choses que nous faisons mieux en tant que domaine qu’aux États-Unis à mon avis, mais le financement de la recherche par les NIH est une chose qu’ils font bien, et nous pouvons apprendre de leur exemple. Notre marché est également plus petit et moins lucratif pour les entreprises pharmaceutiques, de sorte que les essais de nouveaux médicaments n’ont souvent pas lieu ici et que les patients canadiens n’ont accès à des traitements importants que bien plus tard. Des représentants des industries concernées assistent à ces conférences, ce qui nous donne l’occasion d’améliorer la présence du Canada.
  • Vous avez parlé de l’importance d’assurer une distribution plus équitable de la recherche sur les gènes sous-étudiés, à la fois dans votre session de ralliement et dans votre session plénière. Pourriez-vous nous en dire plus à ce sujet et nous parler de l’orientation future du domaine en ce qui concerne l’exploration de nouvelles pistes pour les cibles thérapeutiques et l’étiologie des maladies ?
    • Les scientifiques suivent les modes comme n’importe qui d’autre dans la société, et les gens sont naturellement attirés par ce qui est à la mode. Il y a 40 ans, nous ne connaissions aucun gène impliqué dans la maladie de Parkinson. Aujourd’hui, nous en connaissons plus de 80, mais seuls 8 à 10 d’entre eux retiennent l’attention. D’un point de vue scientifique, nous ne comprenons pas encore totalement la génétique de la maladie de Parkinson, et il est donc extrêmement important d’identifier les gènes sous-étudiés qui ont une forte probabilité d’être pertinents. Cela a également des répercussions sur les cibles des médicaments, les protéines, les enzymes, etc. Il s’agit d’une maladie complexe où certains patients répondent à certaines cibles, d’autres non, et il ne s’agit donc pas d’une approche unique. Il est plus facile de prendre le train en marche et de s’intéresser à ce qui est établi et peut être étudié grâce aux technologies existantes, mais il faut parfois partir de zéro. Il y a potentiellement plus de risques à partir de zéro, mais aussi beaucoup de récompenses. Heureusement, avec CRISPR et l’édition de gènes, c’est beaucoup plus facile que par le passé.
  • Avez-vous d’autres idées sur les recherches importantes qui ont été présentées, ou des éléments à retenir qu’il serait bon de faire connaître aux personnes ayant une expérience vécue ?
    • J’ai été particulièrement frappé par un exposé de Cornelis Blauwendraat sur la génétique et son approche de l’examen des gènes dans des populations autres que celles typiquement étudiées de race blanche européenne. Ils ont identifié une variante de GBA spécifique aux populations d’origine africaine qui joue un rôle extrêmement important dans la structure de l’ARN et qui peut avoir un impact considérable sur le développement de la maladie de Parkinson. J’ai naturellement été plus attiré par les exposés sur les approches unicellulaires identifiant les sous-populations vulnérables de neurones dopaminergiques par séquençage de l’ARN unicellulaire. Je suis un spécialiste de la biologie cellulaire, et c’est ce qui m’a le plus interpellé. À première vue, l’étude Cornelis a réalisé une étude d’association pangénomique et n’a pas trouvé grand-chose en dehors du GBA et d’un autre gène, mais elle est parvenue à identifier que la biologie sous-jacente est complètement différente de celle des populations d’ascendance européenne blanche.

En savoir plus sur l’étude d’association pangénomique :

Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) sont un type de recherche génétique qui examine de vastes ensembles d’ADN (le génome) d’une population étudiée, à la recherche de variations entre les groupes dans les gènes associés à différentes maladies ou facteurs de risque.

Ensemble, ces conférences nous ont permis d’avoir un aperçu des travaux menés dans le monde entier pour améliorer les symptômes des patients atteints de la MP, comprendre le fonctionnement de la maladie, et sur les futures thérapeutiques potentielles qui ont des implications dans l’arrêt ou la prévention de la maladie. Nous avons eu le privilège d’y assister et nous quittons toujours ces conférences en nous sentant très encouragés. Nous attendons avec impatience les réunions de l’année prochaine et continuerons à faire notre part pour amplifier le travail effectué au Canada et pour informer les patients et la communauté de l’état actuel et futur de la recherche sur la maladie de Parkinson.