Nouvelles recherches sur le lien entre le gène CTSB et la maladie de Parkinson

Exposé sommaire

Les chercheurs ont analysé les différences entre les variantes du gène CTSB, qui est associé à la fonction cellulaire et joue un rôle potentiel dans une variété de conditions et de pathologies, y compris dans la maladie de Parkinson. Ils ont également testé comment la réduction ou l’amélioration de la fonction de CatB, la principale protéine associée au gène CTSB, pouvait avoir un impact sur l’accumulation d’alpha-synucléine dans le cerveau. Ces résultats ont des implications pour le développement de traitements futurs et pour une meilleure compréhension des processus biologiques sous-jacents qui influencent la maladie de Parkinson.

Revue des articles

Les études d’association à l’échelle du génome (appelées GWAS) sont utilisées par les chercheurs pour déterminer quels gènes sont associés à différents processus biologiques et à l’évolution des maladies. En ce qui concerne spécifiquement la maladie de Parkinson, des études ont identifié des gènes tels que GBA1, SNCA, PINK1, LRRK2 et d’autres qui peuvent jouer différents rôles dans la manière dont la maladie se développe et progresse. Des études récentes ont également identifié des associations entre le CTSB et la maladie de Parkinson. Le gène CTSB code pour CatB, une protéine impliquée dans le bon fonctionnement des lysosomes cellulaires et dans l’accumulation de l’alpha-synucléine. L’interrelation entre le fonctionnement des lysosomes et l’alpha-synucléine, et la médiation des deux par le CTSB et la CatB, est complexe, mais implique essentiellement que la CatB n’est pas en mesure d’aider correctement les cellules cérébrales à éliminer les substances nocives avant qu’elles ne s’accumulent et ne causent davantage de dommages.

Les auteurs de cette étude, publiée dans Molecular Neurodegeneration en 2024, ont effectué des analyses complètes pour déterminer comment les variantes du gène CTSB et l’expression de la protéine CatB peuvent influencer la maladie de Parkinson, et quels mécanismes biologiques sous-jacents sont les plus pertinents. Tout d’abord, ils ont utilisé une analyse GWAS pour déterminer quels variants communs et rares du gène CTSB étaient le plus fortement impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson. Ils ont ensuite produit des lignées cellulaires testables (neurones dopaminergiques dérivés de laboratoire et autres cellules neurales, appelées iPSC) avec différents niveaux d’expression de la protéine CatB en manipulant le CTSB et le SNCA – un autre gène associé au CatB – au sein de ces lignées cellulaires. En introduisant ensuite de l’alpha-synucléine dans ces cellules d’une manière qui simule la façon dont ce même processus se produirait dans la maladie de Parkinson, ils ont pu déterminer comment ce processus pourrait être influencé par les variations génétiques associées qu’ils ont induites dans ces lignées cellulaires.

Une fois l’étude terminée, les chercheurs ont déterminé que certaines variantes de la protéine CTSB sont significativement associées à la maladie de Parkinson, et que la force de cette association varie en fonction de la variante. Mais surtout, les résultats de l’étude suggèrent que la réduction de l’expression de la protéine CatB peut entraver la capacité des lysosomes à éliminer les agrégats d’alpha-synucléine nocifs des neurones, alors que l’augmentation de l’expression de CatB a l’effet inverse et peut favoriser l’élimination de l’alpha-synucléine nocive.

Essentiellement, la CatB semble jouer un rôle dans le soutien des lysosomes et de la santé cellulaire, et donc lorsqu’elle est inhibée ou qu’elle n’est pas produite naturellement à un degré suffisant, ces résultats suggèrent qu’elle peut contribuer à l’accumulation d’amas d’alpha-synucléine nuisibles qui sont l’une des principales caractéristiques pathologiques de la maladie de Parkinson.

Cette étude offre des perspectives importantes sur un gène relativement peu étudié en termes de développement de la maladie de Parkinson, ainsi qu’un aperçu de la biologie sous-jacente qui influence cette relation. L’identification de nouvelles voies et de nouveaux gènes dans la maladie de Parkinson ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche future et le développement potentiel de thérapies modificatrices de la maladie avec de nouvelles cibles sur différents mécanismes biologiques.

Au lieu d’un traitement qui se contente d’atténuer vos symptômes et de vous aider à fonctionner au quotidien, mais qui n’empêche pas l’évolution de la maladie, la thérapie de fond désigne un traitement capable de corriger ou d’influencer les processus biologiques qui sont à l’origine de la maladie. Si nous parvenons un jour à mettre au point des thérapies ciblées qui agissent sur une seule protéine associée à la signature génétique unique d’une personne, cela pourrait contribuer à arrêter ou à ralentir les mécanismes de la maladie elle-même. Des études comme celle-ci sont nécessaires pour mener à bien ces travaux.

Bien que les auteurs de l’étude n’aient pas mentionné les recherches supplémentaires spécifiques qu’ils effectueraient à la suite de ce travail, cette étude a des implications évidentes à la fois pour explorer le développement de traitements potentiels et de thérapies de modification de la maladie, et pour mieux comprendre la biologie sous-jacente de la maladie de Parkinson. L’article résume bien la situation : « L’ensemble de ces données met en évidence le rôle important de la STCC dans l’étiologie des synucléinopathies telles que la maladie de Parkinson, et une étude plus poussée de sa biologie pourrait permettre de découvrir de nouvelles approches thérapeutiques pour cette maladie » (Jones-Tabah et al., 2024, p. 18).

Deux des auteurs de l’étude, le Dr Jones-Tabah et le Dr Senkevich, bénéficient en partie de subventions de Parkinson Canada, et nous sommes fiers de mettre en lumière les travaux des instituts canadiens qui aident à améliorer notre compréhension collective de la maladie de Parkinson et qui contribuent à l’avenir du développement des traitements. Vous pouvez lire l’intégralité de l’article de recherche publié dans Molecular Neurodegeneration ici.